Respiratuar Sinsityal Virüs

Respiratuar Sinsityal Virüs (RSV) ve aşılaması

Respiratuar sinsityal virüs (RSV) ilk olarak 1956 yılında tutsak bir şempanzeden izole edilmiştir. Başlangıçta Şempanze Coryza Ajanı olarak adlandırılan RSV, kısa süre sonra alt solunum yolu hastalığı olan bebeklerden izole edildi ve bir insan patojeni olarak tanımlandı. 5 yaşın altındaki çocuklarda ciddi solunum yolu hastalıklarının en yaygın viral nedeni ve infantil bronşiolitin ana nedeni olmaya devam etmektedir. Tek bir RSV suşu ile yeniden enfeksiyona karşı bağışıklık, en iyi ihtimalle kısmidir; antijenik olarak benzer suşlarla yeniden enfeksiyonlar yaşam boyunca ve yaşlılığa kadar ortaya çıkar.

Virüs

Mononegavirales takımından Paramyxoviridae familyasından Respiratuar Sinsityal Virüs, zarflı, segmentli olmayan negatif sarmallı bir RNA virüsüdür. Paramyxoviridae ailesinin daha karmaşık üyelerinden biri olan 15.2 kb genomu, 3′-NS1-NS2-N-P-M-SH-G-F-M2-L-5′ sırasına göre 10 gen içerir. M2 mRNA, M2-1 ve M2-2 olmak üzere iki polipeptit ile sonuçlanan, üst üste binen iki açık okuma çerçevesi içerdiğinden, bunlar toplam 21 proteini kodlar. RSV’nin iki ana yüzey proteini olan F ve yüksek glikosile G-proteininin, antikor yanıtının ana hedefleri olduğuna inanılmaktadır. RSV’ye karşı antiserumlar, doğal suşlara karşı geniş çapraz reaktivite gösterir, ancak iki ana antijenik alt grup tanımlanmıştır. RSV’nin göreceli antijenik stabilitesi, etkili immünolojik hafızanın belirgin eksikliğini daha da ilgi çekici hale getirir. Enfeksiyon normalde solunum mukozası ile sınırlıdır ve genellikle diğer organlara yayılmaz veya kanda görülmez.

Klinik Hastalık ve Tedavi

İki yaşına gelindiğinde, çocukların % 80’inden fazlası en az bir RSV enfeksiyonu yaşamıştır ve bunların 2 / 3’ü yaşamın ilk yılında meydana gelir. Bebeklerin çoğunluğu sadece hafif üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) veya bazen orta kulak iltihabı gösterirken, yaklaşık üçte birinde genellikle bronşiolit olmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonu (LRTI) gelişir. Bu, enflamatuar hücrelerin hava boşluklarına sızması, mukusun fazla üretimi, nekrotik hava yolu epitel hücrelerinin dökülmesi ve hava yolu duvarının ödeminden kaynaklanır. Bu süreçler hava yolu lümeninin daralmasına, hava akımının tıkanmasına, aşırı şişmeye ve gaz değişiminin bozulmasına yol açar. Daha şiddetli RSV hastalığında, zor solunum, takipne ve hipoksi ile birlikte hırıltı ortaya çıkar. 5 yaşın altındaki çocuklarda, RSV nedeniyle olan alt solunum yolu enfeksiyonlarının  yaklaşık % 10’u hastaneye yatmayı gerektirir. Muazzam pediatrik yüke ek olarak, RSV giderek yaşlılarında önemli bir patojeni olarak kabul edilmekte ve 65 yaş üstü kişilerde Influenza A’ya yaklaşan bir mortalite oranına neden olmaktadır.

Risk Faktörleri

Cevaplanmamış en önemli sorulardan biri, neden bazı bebeklerin şiddetli bronşiolit geliştirdiği, çoğunun ise hafif ÜSYE veya hafif alt solunum yolu enfeksiyonundan muzdarip olduğudur. Prematürite, düşük doğum ağırlığı, erkek cinsiyet, düşük sosyo-ekonomik durum ve konjenital kalp hastalığı ve immün yetmezlik gibi önceden var olan tıbbi durumlar dahil olmak üzere birçok risk faktörü tanımlanmıştır.HIV enfeksiyonu kötü prognoz ile ilişkilidir ve bu tür çocuklarda RSV enfeksiyonunun mevsimsel zirveleri daha az belirgindir. Bu, HIV prevalansının yüksek olduğu bölgelerdeki büyük hastalık yükünü kısmen açıklayabilir. Şiddetli hastalığın bilinen belirleyicilerine rağmen, RSV bronşiolit ile hastaneye yatırılan bebeklerin çoğunluğu daha önce sağlıklıdır ve genç yaş dışında bilinen risk faktörleri yoktur, bu da şiddetli bronşiolit için en büyük risk faktörüdür.

Maternal faktörlerin fetüsün gelişmekte olan akciğerlerini ve bağışıklık sistemini etkilemesi muhtemeldir. Maternal sigara kullanımı ve diyet, bronşiolit gelişimi için bağımsız risk faktörüdür.

Şiddetli RSV’ye yatkınlığın yaklaşık % 20’si genetik faktörlere atfedilmiştir ve immün genlerde çok sayıda genetik polimorfizm bildirilmiştir. Bunlar, 5q31 Th2 sitokin lokusu, IL-8 ve IL-4-Rα’daki varyantları içerir. Büyük bir kohort çalışması, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin genlerindeki tek nükleotid polimorfizmlerinin özellikle bronşiolit ile hastaneye yatış ile ilişkili olduğunu bulmuştur .RSV ile hastaneye yatırılan bebeklerden alınan kordon kanında, NF-κB’nin aktivasyonunda rol oynayan TNFRSF25 dahil olmak üzere hafif bir enfeksiyon geçirenlere karşı az sayıda genin farklı şekilde eksprese edildiği bulunmuştur .Bununla tutarlı olarak, toll benzeri reseptör (TLR) aracılı inflamatuar sitokin üretimini artıran NFKBIA promotör varyantları, yaşamın ilk yılında RSV’li çocuklarda ciddi RSV bronşiolit ve AHR ile ilişkilidir .Bununla birlikte RSV’ye karşı bağışıklık tepkisinin, çok gençlerde enfeksiyonun sonucunu belirlemede anahtar olduğunu göstermektedir .

Bebeklerin ve yaşlı yetişkinlerin şiddetli RSV geliştirme ve hastaneye yatmaya ihtiyaç duyma olasılığı daha yüksektir. Yaşlı yetişkinleri şiddetli RSV’den korumak için aşılar mevcuttur. Bebekleri ve küçük çocukları şiddetli RSV’den korumak için hamile insanlar için aşılar veya monoklonal antikor ürünleri mevcuttur.

Daha az açık olan şey, doğal enfeksiyondan sonra üretilen antikorun neden yeniden enfeksiyona karşı zayıf koruyucu olduğudur. Yetişkinlerde, doğal olarak oluşan önceden var olan serum nötralize edici IgG ve nazal IgA’nın en yüksek titreleri, doğal olarak edinilmiş enfeksiyona karşı koruma ve yeniden meydan okuma çalışmalarında koruma ile ilişkilidir.Ayrıca, en yüksek nötralize edici antikor seviyelerine sahip olanlar, RSV ile ilişkili alt solunum yolları enfeksiyonları ve hastaneye yatışa karşı korunma eğilimindedir ancak çoğu yetişkinde antikor titreleri, ömür boyu tekrarlanan enfeksiyona rağmen tam hava yolu koruması elde etmek için gereken seviyelerin altındadır. Yüksek bir antikor titresinin basitçe son enfeksiyonun göstergesi olması ve koruyucu olan başka bir yanıtın vekil bir belirteci olması mümkündür.

İnsanlarda, RSV’ye karşı IgG antikoru anneden bebeğe plasenta ve kolostrum yoluyla geçer ve yaşamın ilk birkaç ayında yenidoğan serumunda bulunan antikorun çoğunluğu maternal IgG olacaktır. Kenya’da büyük bir doğum kohortu üzerinde yapılan bir araştırma, bebeklerin %97’sinin annelerinden RSV’ye özgü antikora sahip olduğunu, ancak bunun 2-3 aylık bir yarı ömürle hızla azaldığını göstermiştir .Maternal antikor titresi, enfeksiyona, ciddi hastalığa ve hastaneye yatışa karşı koruma ile ilişkilidir

RSV Aşıları

1-Monoklonal antikorlar

a-)Palivizumab (Synagis®)

RSV’nin F proteinine karşı insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur. Yüksek riskli bebeklere profilaktik olarak verilir ve ciddi hastalıklara karşı korur, ancak aktif enfeksiyonu olanlarda hiçbir faydası yoktur. Tedavide anti-viral ilaç ribavirin’in sınırlı etkinliği mevcuttur.

Palivizumab profilaksisinin kayda değer etkinliği, yeterince yüksek afinite ve titreye sahip nötralize edici antikorun alt solunum yolunun korunmasını sağlamak için yeterli olduğunu göstermektedir. Türkiye’de bulunmaktadır.

Palivizumab çocuğa RSV enfeksiyonu riski devam ettiği müddetçe ayda bir defa, 15 mg/kg dozunda önerilmektedir. Sadece kas içine, genellikle uyluğun ön dış kısmına enjeksiyon yoluyla uygulanır. Doğum yaşı 35 hafta veya daha az olan yenidoğan ve RSV sezonunda 6 aydan küçük olan bebekler, son 6 ayda kronik akciğer hastalığı tedavisi olan ve 2 yaşından küçük olan çocuklar, hemodinamik olarak ciddi doğumsal kalp hastalığı olan ve 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmaktadır. Her Palivizumab enjeksiyonu çocuğu sadece bir ay kadar koruyabilir.

Palivizumab, aşağıdaki ciddi yan etkilere sebep olabilir:

• Ciddi alerjik reaksiyonlar (bu tür reaksiyonlar hayati risk taşıyan veya ölümcül olabilirler. Ciddi döküntü, kurdeşen veya deride kaşıntı)
• Dudakların, dilin veya yüzün şişmesi
• Gırtlağın kapanması, yutkunmada güçlük
• Zor, hızlı veya düzensiz solunum
• Deri,dudak veya tırnak altında mavimsi renk
• Kas güçsüzlüğü veya yumuşaklığı
• Kan basıncında düşüş
• Tepkisizlik
• Olağandışı morarma veya deride küçük kırmızı nokta grupları

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmasına gerek olabilir. Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi oldukça seyrek görülür.

Diğer yan etkiler: Çok yaygın

• Döküntü
• Ateş

Yaygın

• Ağrı, enjeksiyon bölgesinde kızarıklık veya şişme
• Soluk almada duraklama veya diğer solunum güçlükleri

Yaygın olmayan

• Nöbetler
• Kurdeşen
• Trombositopeni (kan pulcukları seviyesinde düşüş) ‘tür.

b-)Nirsevimab(Beyfortis®)

Nirsevimab, bebeklerde ve küçük çocuklarda şiddetli RSV hastalığını önleyen enjekte edilebilir bir monoklonal antikordur. Monoklonal antikorlar, enfeksiyon veya aşılamada olduğu gibi bağışıklık sistemini aktive etmez (aktif bağışıklama). Aksine, antikorların kendileri hastalığa karşı koruma sağlar (yani pasif bağışıklama).Türkiye’de henüz bulunmamaktadır.

Nirsevimab bağışıklık sistemini aktive etmediği için, koruma muhtemelen nirsevimab verildikten sonraki haftalarda en etkilidir ve zamanla azalır. Nirsevimab, RSV hastalığına karşı uzun süreli bağışıklık sağlamaz, ancak bebeklere şiddetli RSV hastalığına yakalanma riski en yüksek olduğunda koruma sağlar. Çocuklar büyüdükçe, RSV enfeksiyonundan ciddi semptomlar alma olasılıkları daha düşüktür.

RSV hastalığının önlenmesinde etkili olmasını sağlamak için Nirsevimabın uygun şekilde saklanması ve kullanılması çok önemlidir.

Nirsevimab, yalnızca bir kez kullanım için önceden doldurulmuş şırıngalar olarak tedarik edilir.

Nirsevimab’ı kas içine uygulanır. Tercih edilen uygulama bölgesi anterolateral uyluk bölgesidir. Nirsevimab intravenöz, intradermal veya subkutan olarak uygulanmaz.

Dozaj

• 8 aydan küçük yaş
  • Tek doz olarak uygulanan <5 kg ağırlığındaki bebekler için 50 mg
  • Tek doz olarak uygulanan ≥5 kg ağırlığındaki bebekler için 100 mg
• 8 ila 19 aylık yaş:
  • 200 mg, iki 100 mg enjeksiyon olarak uygulanır.

 

Aşı Ürünleri ile Uygulama

Nirsevimab, rutin çocukluk çağı aşılarının zamanlamasına bakılmaksızın uygulanabilir. Bu, aşı ürünleri ile eşzamanlı uygulamayı (yani aynı klinik günü) içerir. Nirsevimab ve canlı aşılar (MMR ve Suçiçeği gibi) arasında bir aralık gerekli değildir.

Nirsevimab’ın aşı ürünlerine karşı bağışıklık tepkisine müdahale etmesi beklenmemektedir. Nirsevimab’ın aşı ürünleri ile uygulanması konusunda sınırlı deneyim vardır. Klinik çalışmalarda,Nirsevimab rutin çocukluk çağı aşıları ile birlikte verildiğinde, birlikte uygulanan rejimin güvenlik ve reaktojenite profili, tek başına verilen çocukluk çağı aşılarına benzer tespit edilmiştir.

 

2-RSV Aşıları

1. Abrysvo®

18-59 yaş aralığında ve 60 yaşından sonra aktif bağışıklama onayı almıştır.Ayrıca.32-36 gebelik haftaları arasında ABD’de uygulanmaktadır ve Türkiye’de bulunmamaktadır. FDA tarafından gebelikte uygulama onayı alan tek RSV aşısıdır. Bu aşılar, Amerika Birleşik Devletleri’nin çoğunda Eylül’den Ocak’a kadar uygulanır.

Anneden bebeğe geçen anne aşısının sağladığı koruma zamanla azalır. Bu aşılar Eylül’den Ocak’a kadar uygulandığından, bebeğe geçirilen koruma ilk RSV sezonu boyunca sürecektir.

CDC, 32 0/7 haftalık ila 36 6/7 haftalık gebelik olan kişiler için bir doz Abrysvo® önermektedir. 36 haftadan 6 günlük hamile olan hamile kişiler aşılanması önerilmez, çünkü antikorların gelişmesi, plasentayı geçmesi ve bebeği koruması için yeterli zaman olması muhtemel değildir. Bunun yerine, bebekleri RSV sezonunun hemen öncesinde veya başlangıcında RSV aşısı (monoklonal antikoru yani nirsevimab) önerilir.

RSVpreF (Abrysvo®), prefüzyon konformasyonunda (preF) stabilize edilmiş bir rekombinant RSV F protein antijeninden (hem RSV-A hem de RSV-B alt tiplerine dayanarak) oluşur. Aşı, 120 μg liyofilize preF antijen bileşeninden (RSV-A’dan 60 μg, RSV-B’den 60 μg) oluşan tek dozluk bir şişe olarak tedarik edilir ve beraberindeki steril su seyreltici bileşen şişesi ile sulandırılır. Sulandırıldıktan sonra tek bir doz yaklaşık 0.5 mL’dir. RSVpreF aşısını kas içine uygulanır. Tercih edilen uygulama yeri, üst kolun deltoid bölgesidir. RSV aşısı intravenöz, intradermal veya subkutan olarak uygulanmaz.

Doz sayısı

RSVpreF aşısı (Abrysvo®) şu anda onaylanmış ve tek bir doz olarak uygulanması önerilmektedir. Sonraki gebeliklerde ek doz ihtiyacını belirlemek için şu anda yeterli kanıt mevcut değildir.

Diğer aşılarla birlikte uygulama

Hamile kişiler, aşılar önerildiğinde aynı klinik ziyaretinde RSV, Tdap, COVID-19 ve grip aşılarını alabilirler. CDC’nin bağışıklama için genel en iyi uygulama kılavuzları, özel bir neden olmadıkça, yaşa uygun aşıların aynı ziyarette verilebileceğini göstermektedir.

1. Arexvy®

Prefüzyon konformasyonunda (preF) stabilize edilmiş rekombinant bir RSV F protein antijeninden (RSV-A alt tipine dayalı) ve AS01’den oluşur_.. AS01 adjuvan sistemi, aynı şirketin rekombinant zoster aşısında (RZV, Shingrix®) kullanılanla aynıdır, ancak daha düşük bir dozdadır. Aşı, eşlik eden AS01 şişesi ile sulandırılmak üzere 120 μg liyofilize preF antijen bileşeninden oluşan tek dozluk bir şişe olarak satılmaktadır. Sulandırıldıktan sonra tek bir doz 0.5 mL’dir.

c)Mresvia®

mRESVIA® ; prefüzyon konformasyonunda (pre-F proteini) stabilize edilmiş RSV F glikoproteinini (RSV-A alt tipine dayalı monovalent) kodlayan 50 μg nükleozit modifiye mRNA içeren tek bir 0.5 mL dozluk şişeden oluşur.

Şu anda bu 3 aşıda yıllık bir aşı değildir, yani uygun yetişkinlerin her RSV sezonunda bir doz almasına gerek yoktur. Şu anda CDC, 75 yaş ve üstü tüm yetişkinler ve şiddetli RSV hastalığı riski yüksek olan 60-74 yaş arası yetişkinler için yalnızca tek bir doz RSV aşısı önermektedir.

RSV aşılarının aynı ziyaret esnasında diğer erişkin aşıları ile birlikte uygulanması kabul edilebilmektedir. RSV aşılarının ve diğer aşıların birlikte uygulanmasının immünojenisitesi ile ilgili mevcut veriler şu anda sınırlıdır.

RSV aşısının aynı ziyarette bir veya daha fazla başka aşı ile birlikte uygulanması lokal veya sistemik yanıtı  arttırabilir. Veriler yalnızca RSV ve influenza aşılarının birlikte uygulanması için mevcuttur ve artmış yanıt ile ilgili kanıtlar karışıktır. COVID-19 aşıları gibi bu yaş grubundaki kişiler için önerilebilecek diğer aşılarla birlikte uygulamanın güvenliğine ilişkin veriler eksiktir. Sağlayıcılar, diğer aşıların bir RSV aşısı ile birlikte uygulanıp uygulanmayacağına karar verirken, hastanın şu anda önerilen aşılarla güncel olup olmadığını, hastanın ek aşı dozları için geri dönme fizibilitesini, aşı ile önlenebilir hastalık edinme riskini, aşı yanıt profillerini ve hasta tercihlerini göz önünde bulundurmalıdır. Bu 3 aşıda Türkiye’de bulunmamaktadır.

KAYNAKLAR

• https://www.fda.gov/media/168889/download’tan12.2024’te erişilmiştir.
• https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/rsv/hcp/pregnant-people.html#composition’dan12.2024’te erişilmiştir.
• https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2014.00466/full’dan12.2024’te erişilmiştir.
• https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/rsv/hcp/older-adults.html
• https://www.astrazeneca.com.tr/content/dam/az-tr/medicine/PDF/SYNAG%C4%B0S-50-mg0,5mL-IM-enjeksiyonluk-%C3%A7%C3%B6zelti-i%C3%A7eren%20flakon-KT.pdf

Uzm. Dr. Selda Handan Karahan

İSTAHED Aşı Çalışma grubu üyesi